Síndrome de Down

La síndrome de Down (SD) és un trastorn genètic produït per la preseència d’una copia extra del cromosoma 21 (o una part del mateix), en lloc dels dos habituals (trisomia del par 21), caracteritzat per la presència d’un grau variable de retard mental i uns caràcters físics peculiars que li donen un aspecte reconegut. És la causa més freqüent de discapacitat psíquica d’origen congènit i deu el seu nom a John Langdon Haydon Down que va ser el primer en descobrir aquesta alteració genètica al 1866, tot i que mai no va arribar a descobrir les causes que el produÏen. Al juliol de 1958 un jove investigador anomenat Jerôme Lejeune va descobrir que la síndrome és una alteració d’aquest par de cromosomes.

---

No es coneixen amb exactitud les causes que provoquen l’excès de cromosoma, tot i que es relaciona estadísticament amb una edat materna superior als 35 anys. Les persones amb Síndrome de Down tenen una probabilitat una mica superior a la de la població general de patir algunes patologies, especialment de cor, digestives i endocrines, degut a l’excès de proteines sintetitzades pel cromosoma de més. Els actuals avanços en el genoma humà van aclarint alguns dels processos bioquímics relacionats amb el retard mental, però a la actualitat no existeix cap tractament farmacològic que hagi millorat les capacitats intel·lectuals d’aquestes persones. Les teràpies d’atenció precoç i el canvi de mentalitat de la societat, pel contrari, si estan suposant un canvi quantitatiu positiu en les seves expectatives vitals.

Genètica

Les cèl·lules de l’èsser humà poseeixen cadascuna en el seu nucli 23 parells de cromosomes. Cadascun dels progenitors aporta a la seva descedència la meitat de la informació genètica, en forma d’un cromosoma de cada parell, 22 d’aaquests parells s’anomenen autosomes i l’últim correspon als cromosomes sexuals (X o Y).

Tradicionalment els parells de cromosomes es descriuen i nomenen en funció de la seva mida, del par 1 al 22 (de major a menor), més el parell de crosomoes sexuals que acabem de citar. El cromosoma 21 és el més petit, en realitat, per això hauria d’ocupar el lloc 22, però un error en una convenció a Denver l’any 1960 va assignar la Síndrome de Down al parell 21 i aquest “error” ha perdurat fins els nostres dies, mantenint per raons pràctiques aquesta nomenclatura.

El cromosoma 21 conté aproximadament l’1% de la informació genètica d’un individu en una mica més de 400 gens, tot i que avui dia només es coneix amb precisió la funció d’uns quants.

Trisomía lliure

La sindrome de Down es produeix per la aparició d’un cromosoma de més en el parell 21 original (tres cromosomes: “trisomia” del parell 21) a les cèl·lules de l’organisme. La major part de les persones amb aquesta síndrome (95%) deuen aquest excès de cromosomes a un error durant la primera divisió meiòtica (aquella per la qual els òvuls o espermatozoides erden la meitat dels seus cromosomes) anomenat a aquesta variant “trisomia lliure” o regular. En aquest cas es produeix una disjunció incomplerta del material genètic d’un dels progenitors (a la formació habitual dels gàmetes el parell de cromosomes es separa, de manera que cadascun dels progenitors només transmet la informació d’un dels cromosomes de cada parell. Quan no es produeix la disjunció es transmeten ambdos cromosomes.

No es coneixen amb exactitud les causes que provoquen la disjunció. Com en altres processos similars s’han propossat hipotesis multifactorials (exposició ambiental, envelliment cel·lular,…) sense que s’hagi aconseguit establir cap relació directa entre cap agent causant i l’aparició de la trisomia. L’únic factor que presenta una associació estadística estable amb la síndrome és la edat materna, el que sembla recolzar les teories que fan incís en el deteriorament del material genètic amb el pas del temps.

En aproximadament un 15% dels casos el cromosoma extra és transmet per l’expermatozoide i en el 85% restant per l’òvul.

---

Translocació

Desprès de la trisomia lliure, la causa més freqüent d’aparició de l’excès de material genètic és la translocació. En aquesta variant el cromosoma 21 extra (o fragment del mateix) es troba “enganxat” a un altre cromosoma (freqüentment a un dels cromosomes del parell 14), motiu que fa que el recompte genètic doni una xifra de 46 cromosomes a cada cèl·lula. En aquest cas no existeix un problema amb la disjunció cromosòmica, per un d’ells porta un fragment “extra” amb els gens del cromosoma “translocat”. A efectes d’informació genètica segueix tractant-se d’una trisomia 21 ja que es duplica la dotació genètica d’aquest cromosoma.

La frequência d’aquesta variant és aproximadament d’un 3% de tots els SD i la seva importància es troba en la necessitat de fer un estudi genètic als progenitors per tal de comprovar si un d’ells era portador, sense sapiguer-ho, de la translocació, o si aquesta es va produir per primer cop a l’embrió. (Existeixen portadors “sans” de translocacions, en els que es recompten 45 cromosomes, trobant-se un d’ells translocat, o enganxat, a un altre).

Mosaicisme

La forma menys freqüent de trisomia 21 és l’anomenada “mosaic” (entorn al 2% de casos). Aquesta mutacio es produeix desprès de la concepció, per això la trisomia no es troba present a totes les cèl·lules de l’individu amb SD, sinò només en aquelles que descendeixen de la primera cèl·lula mutada. El percentatge de cèl·lules afectades pot abarcar des d’unes poques a gairebé totes, segons el moment en que s’hagi produit la segregació anòmala dels crosomomes homòlegs.

Expressió de l’excès de material genètic

La expressió bioquímica de la síndrome consisteix en l’augment de diferents enzims. Un dels més coneguts i importants és la Superòxit dismutasa (codificada pel gen SOD-1), que catalitza el pas de l’anió superòxid cap el peròxid d’hidrógen. En condicions normals això contribueix al sistema de defensa antioxidant de l’organisme, però el seu excès determina l’acumulació de H2O2, el que pot provocar peroxidació de lípids i proteïnes i danyar l’ADN. Altres gens implicats en l’aparició de trastorns associats a la SD són:

• COL6A1: es relaciona amb defectes cardiacs.
• ETS2: pot ser causa d’alteracions musculoesquelètiques.
• CAF1A: pot interferir a la síntesi d’ADN.
• Cystathione Beta Synthase (CBS): pot provocar alteracions metabòliques i dels procesos de reparació de l’ADN.
• DYRK: sembla ser l’origen del retard mental.
• CRYA1: pot originar cataractes.
• GART: pot alterar els processos de síntesi i reparació de l’ADN.
• IFNAR: és un gen relacionat amb la síntesi d’Interferón, per això el seu excès pot provocar alteracions al sistema immunitari.

---

Història de la síndrome de Down

La dada arqueològica més antiga de la qual es té coneixement sobre la SD és la troballa d’un crani saxó del segle VII, en el que es van descriure anomalies estructurals compatibles amb un varó amb aquesta síndrome. També existeixen referències a certes escultures de la cultura olmecaque podrien representar a persones afectades per la SD.

La pintura sobre fusta “La Verge i el Nen” d’Andrea Mantegna (1430–1506) sembla representar un nen amb trets que evoquen els de la trisomia, així com el quadre de Sir Joshua Reynolds (1773) “Lady Cockburn i els seus fills”, en el que apareix un dels fills amb trets facials típics de la SD.

El primer informe documentat d’un nen amb SD s’atribueix a Étienne Esquirol al 1838, anomenant-se en els seus inicis “cretinisme”. P. Martin Duncan al 1886 descriu textualment a una nena de cap petita, rodó, amb ulls axinats, que deixava penjar la llengua i només era capaç de pronunciar unes poques paraules.

Aquell any el metge anglès John Langdon Down treballava com a director de l’asil per a Retrasats Mentals d’Earlswood, a Surrey, portant a terme un exhaustiu estudi a molts dels seus pacients. Amb aquestes dades va publicar al London Hospital Reports un article titulat: “Observacions en un grup ètnic de retrasats mentals” a on feia descripció detallada de les característiques físiques d’un grup de pacients que presentaven moltes similituds, també en la seva capacitat d’imitació i en el seu sentit de l’humor.

Les primeres descripcions de la síndrome donaven el seu origen en diverses malalties dels progenitors, establint la seva patologia en base a un endarreriment cap a un estat més primitiu. Alguna teoria més curiosa indicava la capacitat de la tuberculosi per trencar les tanques de la especie fent que pares occidentals puguessin tenir fills “orientals” (o mongòlics, en expressió del propi Dr. Down, per les similituds facials d’aquestes persones, amb els nòmades del centre de Mongolia). Desprès de diverses comunicacions científiques, finalment al 1909, G.E. Shuttleworth cita per primer cop la edat materna avançada com a factor de risc per a la aparició d’aquesta síndrome.

En quant a la seva etiologia, és l’any 1932 quan es fa referència per primer cop a un repartiment anormal de material cromosòmic com a possible causa de la SD. Al 1956 Tjio y Levan demostren la existència de 46 cromosomes a l’èsser humà i poc desprès, l’any 1959, Lejeune, Gautrier i Turpin demostren que les persones amb SD porten 47 cromosomes (aixó últim també ho va demostrar de manera simultànea l’anglesa Pat Jacobs).

L’any 1961 un grup de científics (entre els quals es trobava un familiar del Dr. Down) proposen el canvi de denominació a l’actual “Sindrome de Down”, ja que els termes “mongol” o “mongolisme” podien resultar ofensius. El 1965 la OMS fa efectiu el canvi de nomenclatura desprès d’una petició formal del delegat de Mongolia. El propi Lejeune va propossar la denominació alternativa de “trisomía 21” quan, poc temps desprès del seu descobriment, es va averiguar en quin parell de cromosomes es trobava l’excés de material genètic.

Quadre clínic

La SD és la causa més freqüent de discapacitat intel·lectual d’origen congènit. Representa el 25% de tots els casos de retard mental. Es tracta d’una síndrome genètica més que d’una malaltia segons el model clàssic, i tot i que sí s’associa amb frequència a algunes patologies, la expressió fenotípica final és molt variada d’unes persones a unes altres. Com a trets comuns es poden assenyalar la seva fisonomia peculiar, una hipotonia muscular general, un grau variable de retard mental i retard en el creixement.

En quant al fenotip han estat detallats més de 100 trets peculiars associats a la SD, podent-se presentar en un individu un nombre molt variat d’aquests. De fet cap es considera constant tot i que l’avaluació conjunta dels que apareixen acostuma a ser suficient per al diagnòstic.

Les patologies que s’associen amb major frequència són les cardiopaties congènites i malalties de tracte digestiu (celiaquia, atresia/estenosi esofàgica o duodenal, colitis ulcerosa,…). Els unics trets present en tots els casos són la atonia muscular generalitzada i el retard mental tot i que en graus molt variables. A més, presenten un risc superior al de la població general per al desenvolupament de patologies com leucemia, diabetes, hipotiroidisme, miopia, o luxació atloaxoidea (inestabilitat de l’articulació entre atlas i axis). Tot això deterina una mitjana de vida entre els 50 i els 60 anys, tot i que aquest promig s’obté d’una amplia forquilla interindividual. El grau de discapacitat intel·lectual també és molt variable, admetent com a troballa constant un retard mental lleuger o moderat. No existeix relació entre els trets externs i el desenvolupament intel·lectual de la persona amb SD. Alguns dels trets més importants es detallen a la següent taula:

---

Característiques	Percentatge d’aparició
Retard mental	100%
Retard del creixement	100%
Dermatoglifs atípica	90%
Diástasi de la musculatura abdominal	80%
Hiperlaxitud dels ligaments	80%
Hipotonia	80%
Braquiocefalia/regió occipital plana	75%
Genitals hipotrófics	75%
Hendidura palpebral	75%
Extremitats curtes	70%
Paladar ojival	69%
Orella rodona d’implantació baixa	60%
Microdoncia total o parcial	60%
Pont nasal deprimit	60%
Clinodactilia del 5è dit	52
Hernia umbilical	51%
Coll curt	50%
Mans curtes/braquidactilia	50%
Cardiopatía congènita	45%
Plec palmar transversal	45%
Macroglosia	43%
Plec epicàntic	42%
Estrabisme	40%
Taques de Brushfield	35%

Epidemiologia

La incidència global de la SD s’aproxima a un de cada 700 naixements (15/10.000), però el risc varia amb la edat de la mare. La incidència de mares de 25 any és d’1 per cada 2000 naixements vius, quan en mares de 35 any és d’1 per cada 200 naixements i d’1 per cada 40 en dones majors de 40 anys. Per aquest motiu es recomanen tècniques de diagnòstic prenatal a totes les dones a partir dels 35 anys.

L’ECEMC (Estudi Col·laboratiu Espanyol de Malformacions Congènites), informava l’any 2004 d’una prevalència neonatal de 7,11 cada 10.000 naixements, amb una tendència a minvar de manera estadísticament significativa. Aquesta tendència, juntament amb l’augment relatiu de casos en dones per sota dels 35 anys, s’atribueix a l’augment d’interrupcions voluntàries de l’embaràs després del diagnòstic prenatal en dones per sobre d’aquesta edat. Sembla existir una relació estadística (sense conèixer els mecanismes exactes) entre algunes malalties maternes com hepatitis, herpes simple tipus II i diabetes i un augment en la incidència d’aparició de la SD; no obstant aquesta relació no és tan intensa com en el cas de la edat materna.

La probabilitat de tenir un fill amb SD és major a mesura que aquests pares ja han tingut un altre previament. Típicament, la probabilitat de tenir un altre fill amb SD a cada embaràs subsegüent és d’una per cada cent, això s’han de ponderar per cada cas amb el risc propi de la mare segons la seva edat. Els antecedents familiars igualment incrementen aquest risc.

Els homes amb SD es consideren estèrils, però les donen conserven amb freqüència la seva capacitat reproductiva. En aquest cas també s’incrementa la probabilitat de tenir fills amb SD fins a un 50%, tot i que poden tenir fills sense trisomia.

---

Diagnòstic

Des de 1979 es disposa en els laboratoris d’una prova en sang que permet establir una sospita diagnòstica per a diversos defectes congènits (espina bífida i altres defectes del tub neural). Aquesta prova és la determinació dels valors de AFP (Alfa-fetoproteina), que es troben augmentats als embrions que presenten aquests transtorns del desenvolupament. Anys més tard s’estableix una relació estadística enre valors baixos d’aquesta proteïna i la aparició de trastorns cromosòmics, en especial de la SD. Posteriorment es van descobrir algunes associacions similars amb altres substàncies en sang materna. Avui dia és comú la determinació d’AFP, estriol i hCG (Gonadotropina coriònica humana) per tal de determinar el risc d’aparició de la SD. A això se li anomena “triple prova”. Alguns laboratoris inclouen la determinació de inhibina (quadruple prova). Els valors d’aquestes substàncies en sang, així com dades sobre la edat materna i els antecedents personals i familiars permeten calcular un risc d’aparició de la SD, però no supossen un diagnòstic d’exactitud. Certes medicions que es porten a terme durant les ecografies (llargada del fèmur, plec nucal, i altres) també aporten informació per al càlcul d’aquest risc, però tampoc permeten establir el diagnòstic definitiu.

Per tal de detectar la anormalitat cromosòmica durant el període prenatal de forma inequívoca es fan servir tècniques de comptabilitat cromosòmica, motiu per al qual és necessari disposar d’alguna cèl·lula fetal. L’accés al material cel·lular embrionari pot suposar un cert risc, tant per a la mare com pel fetus, per això la seva indicació es recomana en aquelles situacions en els que s’hagi detectat un risc d’aparició de la trisomia superior al de la població general (triple prova positiva, edat materna superior als 35 anys o paterna superior als 50, antecedents familiars o personals de SD, o progenitors portadors d’una traslocació equilibrada o altres alteracions cromosòmiques).

La tècnica més freqüent per a la obtenció de material genètic fetal és la Amniocentesis. Aquesta tècnica es va començar a generalitzar als anys 60, i consisteix en la punció guiada per ecografia de la cavitat amniòtica per via abdominal. S’aconsegueix una mostra de líquid amniòtic d’on es poden obtenir cèl·lules fetals per al seu estudi. S’ha de portar a terme preferentment entre les setmanes 14 a 17 de l’embaràs. És una tècnica relativament inoqua i poc molesta però comporta un risc del 1-2% d’abortament, lesio fetal, o infecció materna.

A mitjans dels 80 es va començar a fer servir una altra tècnica, anomendada Biopsia de vellositats coriòniques: s’ob´te un fragment de material placentari per via vaginal o per mitjà de l’abdomen, normalment entre les setmanes 8 i 11 de l’embaràs. Aquesta tècnica es pot realitzar abans de que existeixi la suficient quantitat de líquid amniòtic necessari per portar a terme l’amniocentèsis, i l’estudi cromosòmic és més ràpid ja que no requereix el cultiu cel·lular per obtenir una mostra suficientment gran. Presenta un risc per a la mare i el fetus similar al de la amniocentesis.

Tractament

La millora en els tractament de les malalties associades a la SD ha augmentat la esperança de vida d’aquestes persones, des dels 14 anys fins fa unes dècades, fins gairebé la normalitat (60 anys en països desenvolupats) a l’actualitat. Al llarg dels darrers 150 anys s’han postulat diferents tractaments empírics (hormona tiroidea, hormona del creixement, complex vitamínic i minerals o piracetam) sense que cap hagi demostrat en estudis longitudinals a doble cec que la seva administració provoqui cap efecte positiu significatiu en el desenvolupament motor, social, intel·lectual o d’expressió verbal de les persones amb SD. No existeix fins a la data d’avui cap tractament farmacològic eficaç per a la SD, tot i que els estudis possats en marxa amb el genoma humà permeten pensar en una possible vía d’actuació (mitjançant enzims o genèticament), això sí, en un futur encara llunyà.

Els únics tractaments que han demostrat una influència significativa en el desenvolupament dels nens amb SD són els programes d’Atenció Precoç, orientats a la estimulació del Sistema Nerviós Central (SNC) durant els sis primers anys de vida. Especialment durant els dos primers anys el SNC presenta un grau de plasticitat molt alt fet que resulta útil per tal de potenciar els mecanismes d’aprenentatge i de comportament adaptatiu. Els individus amb grans dificultats per a l’aprenentatge sovint han estat internats en institucions, però s’ha comprovat que han de viure al seu domicili, que és a on desenvolupen de manera més complerta tot el seu potencial. L’adaptació curricular permet en molts casos una integració normalitzada en col·legis ordinaris, tot i que s’han de tenir en compte les seves necessitats educatives especials. La edat mental que pot arribar a assolir es troba encara per descobrir i depèn directament de l’ambient educatiu i social en el que es desenvolupa. Quan aquest és massa protector, els nens i nenes tendeixen (a l’igual que passaria amb una persona sense SD) a deixar-se portar, descobrint excassament les seves potencialitats. Els contextes estimulants ajuden a que es generin conductes de superació que impulsen el desenvolupament de la intel·ligència. Com a conseqüència, és impossible determinar les feines i tasques que poden aconseguir durant la vida adulta. Poternciar les seves iniciatives i trencar amb els plantejaments estàtics que històricament els han perseguit són comromissos socials que les societats actuals han d’atendre.

---

Atención Precoç

Tots els nens requereixen d’estimuls per al correcte desenvolupament de les seves capacitats motrius, emocionals i adaptatives.

Els nens amb SD no són cap excepció, encara que els seus processos de percepció i assoliment de coneixements són diferents al de la resta de la població: per exemple les capacitats visuals dels nens amb SD són superiors a les auditives, i la seva capacitat de comprensió superior a la d’expressió, per tant el seu llenguatge és escàs i apareix un cert retard, tot i que compensen les seves deficiències verbals amb aptituds més desenvolupades de llenguatge no verbal, com el contacte visual, el somriure social o l’ús de signes per fer-se entendre. L’atonia muscular determina també diferències en el desenvolupament de la habilitat de caminar o en la motricitat fina. Tots aquests aspectes han de ser contemplats en programes específics d’atenció precoç (durant els primers sis anys de vida), per tal d’estimular al màxim els mecanismes adaptatius i d’aprenentatge més apropiats. Intentar ensenyar a llegir a un nen amb SD fent servir mètodes convencionals, per exemple, pot convertir-se en una tasca molt difícil, si no tenim en compte la seva superior capacitat visual. Avui dia existeixen mètodes gràfics (targetes o fitxes) que aconsegueixen resultats molt superiors al clàssic encadenat de lletres en aquests nens. A més, l’objectiu d’aquests programes no és tan sols l’adquisició d’habilitaats, sinò que aquestes s’assoleixin molt abans, permetent continuar amb programes educatius que integrin al màxim a la persona amb SD en entorns normalitzats.

Pronòstic i expectatives de futur

Es desconeixen encara els mecanismes que provoquen el retard mental en les persones amb SD, tot i que els avanços sobre el genoma humà i diversos estudis portats a terme en subjectes amb translocacions parcials comencen a donar els seus fruits. A les properes dècades tot aquest coneixement sobre el funcionament i expressió dels gens permetrà, amb seguretat, establir noves estratègies terapèutiques capaces de revertir els trastorns cognitius associats a la síndrome de Down, i molts dels seus problemes associats.

L’any 1981 va ser dissenyat el primer Programa de Salut específic per a persones amb SD, però el més ampliament acceptat i difós a la comunitat científica és el dissenyat per la Down Syndrome Medical Interest Group (DSMIG). En aquests programes de salut es contemplen les actuacions preventives mínimes per un adequat diagnòstic precoç i seguiment de les malalties o complicacions que es puguin presentar, millorant significativament el pronòstic d’aquestes persones. Per altra banda, els programes, cada cop més extensos, d’estimulació precoç i el canvi progressiu de mentalitat que la societat està experimentant respecte a la discapacitat intel·lectual són els principals motius de la gran transformació que es viu entorn de les persones amb SD. Fa encara poques dècades aquestes persones eren apartades de la societat, en institucions, o amagades dels seus progenitors, per un fals complex de culpabilitat. Tot i el gran esforç que encara manca per fer, avui podem comprovar com un entorn basat en l’acceptació, en l’adaptació dels mètodes d’aprenentatge i en virtut de la diversitata està donant a les persones amb SD la autonomia suficient com per a treballar, viure en parella o desenvolupar habilitats artístiques impensables fins fa poc temps.

---

Cultura i síndrome de Down

Cinema

• El vuitè dia (Le huitième jour). Jaco van Dormael (1996)
• Tot per ella (Jewel). Paul Shapiro (2000)
• T’estimo, Eugeni (Ti voglio bene, Eugenio). Francisco José Fernández (2002)
• El caçador de somnis (Basada en la novela del mateix nom d’Stephen King, Dreamcatcher). Lawrence Kasdan (2003)
• Lleó i Olvido (León y Olvido). Xavier Bermúdez (2004)
• Vida i color (Vida y Color). Santiago Tabernero (2005)
• Les paraules de Vero (Las palabras de Vero). Octavi Masiá (2005)
• Esmorzar a Plutó (Breakfast On Pluto). Neil Jordan (2005)
• Diari d’un escandol (Notes on a Scandal). Richard Eyre (2006)

Literatura

• La nena que mai va crèixer (The child who never grew), Pearl S. Buck (1950).
• Els Bufons de Dèu, Morris West.
• Els ulls trencats (relat inclòs a Models de dona), Almudena Grandes (1996).
• El missatge dels ocells, Joan Gisbert (2001).
• El caçador de somnis (Dreamcatcher), Stephen King (2001).
• Els llibres d’en Pau, Jordi Sierra i Fabra (2003).
• El partit de Reis (relat inclòs a Contes de Nadal), (2003).
• Els millors amics, Rachel Anderson (2004).
• Lligats a un estel, Claudia Celis (2002).

[Font: wikipedia]