Sindrome d’Usher

Sindrome d’Usher

La síndrome d’Usher, també coneguda com a síndrome de Hallgren o síndrome d’Usher-Hallgren, és un trastorn genètic associat a una mutació en un dels deu gens determinants vinculats al mateix. És la principal causa de sordceguesa congènita i s’hereta segons un patró autosòmic recessiu.


Aquesta síndrome es caracteritza per sordesa i pèrdua gradual de la vista. Els problemes auditius es deuen a un defecte en el oïda interna, que en ocasions pot afectar també el sistema vestibular, mentre que la deficiència visual s’associa amb retinosi pigmentària (RP), una degeneració de les cèl·lules de la retina.

Història

El nom de la síndrome es va donar en honor del oftalmòleg escocès Charles Usher, qui va examinar l’any 1914 nombrosos pacients afectes d’aquesta patologia i va determinar el seu caràcter hereditari.

D’aquestes i altres troballes posteriors es podia deduir una herència combinada de sordesa i ceguesa.

Epidemiologia

La síndrome d’Usher és responsable de la majoria dels casos de sordceguesa congènita. La prevalença global estimada és de 3,5 afectats per cada 100.000 persones, encara que aquesta varia depenent dels països o regions concretes en què existeixen estudis epidemiològics.

A Espanya, la prevalença s’estima en 4,2 per cada 100.000 nens nascuts vius, mentre que en Colòmbia és de 3,2 per cada 100.000 habitants, on el 9% dels sords pateixen la síndrome. Als Estats Units, es presenta en aproximadament 1 persona de cada 23.000, 1 de cada 28.000 a Noruega i 1 de cada 12.500 a Alemanya. En Veneçuela actualment estan fent estudis epidemiològics, destacant l’altíssima prevalença de síndrome d’Usher a la península de Macanao, que, amb 76 afectats per cada 100.000 habitants, és la més gran d’Amèrica Llatina.

Els afectats amb síndrome d’Usher representen aproximadament una sisena part de les persones amb retinosi pigmentària. L’Usher I i II són les formes més comunes, la fracció de les persones amb Usher III és significativa només en unes poques àrees específiques, com ara Finlàndia i Birmingham. La forma predominant a Espanya és la del tipus II , amb un 65% dels afectats, sent el tipus I el restant 35%. Un estudi dels pacients colombians amb Usher va revelar que el tipus I és el més comú, amb al voltant del 70% dels afectats, tenint una menor incidència el tipus II (26%) i el III (4%).


Classificació i etiopatogènia

Herència autosòmica recessiva.

La seva classificació es basa en el grau de sordesa, edat a la qual apareix la ceguesa i la possible afectació al sistema vestibular, però també al seu torn, aquests subtipus clínics poden subdividir pel gen mutat en particular, les persones amb Usher I tenen sis gens determinants i una mutació en qualsevol d’ells produeix la malaltia.En el tipus II estan implicats tres gens, però n’hi ha prou amb la mutació d’un sol d’ells, mentre que només un gen s’ha associat amb el Usher III.

Com la síndrome d’Usher s’hereta de manera autosòmica recessiva, tant homes com dones tenen les mateixes probabilitats d’heretar aquesta síndrome, tenint els fills de pares que ambdós són portadors de la mateixa mutació una cambra de possibilitats d’heretar la malaltia i els nens d’aquests pares que no resulten afectats tenen una probabilitat de dos terços de ser portadors.Així mateix, els fills de pares que només un d’ells és portador no tenen probabilitat de tenir la malaltia, però sí de ser portador.Per tant, la consanguinitat dels pares és un factor de risc.

En general, els bastons (cèl·lules) de la retina es veuen afectats en primer lloc, el que condueix a ceguesa nocturna (nictalopía) i a una pèrdua gradual de visió perifèrica. En altres casos, hi ha degeneració primerenca dels cons a la màcula, la qual cosa porta a una pèrdua d’agudesa visual central. En alguns casos, la visió de la fòvea està fora de perill donant lloc a la visió de “donut” o en túnel del pacient: la visió central està intacta, però hi ha un anell al voltant d’ella en què la visió es deteriora.

La síndrome d’Usher I

Les persones amb Usher I normalment neixen sordes i amb freqüència tenen dificultats per mantenir el seu equilibri a causa de problemes en el sistema vestibular. Els nadons amb Usher I solen ser lents per desenvolupar habilitats motores com ara caminar.A més, tenen dificultats de fer-se entendre amb la parla.Els problemes de visió comencen a desenvolupar-se abans de la pubertat.

La síndrome d’Usher tipus I pot ser causat per mutacions en un de diversos gens determinants diferents: CDH23, MY07A, PCDH15, USH1C i USH1G. Aquests gens funcionen en el desenvolupament i manteniment de l’oïda interna, en estructures com ara els estereocilis, que transmeten el so i el moviment en senyals al cervell. Les alteracions en aquests gens poden causar una incapacitat per mantenir l’equilibri (disfunció vestibular) i la pèrdua d’audició. Aquests gens també juguen un paper en el desenvolupament i manteniment de la retina en influir en l’estructura i funció de les cèl·lules fotoreceptores i en cèl·lules de suport de l’anomenat epiteli pigmentat de la retina.Les mutacions que afecten la funció normal d’aquests gens poden donar lloc a retinosi pigmentària i pèrdua de la visió que comença a donar-se en la primera dècada de vida.El tipus I és més comú en persones d’ascendència jueva i en la població francesa d’Acadia (Louisiana). Un altre gen al cromosoma 21 s’hagi implicat en el Usher tipus I, identificat amb el símbol USH1E però la seva funció encara és desconeguda. Aquesta última varietat s’ha descrit només en una família marroquina.

La síndrome d’Usher II

Els afectats amb Usher II pateixen generalment hipoacúsia en comptes de sordesa, la seva capacitat auditiva no es degrada amb el temps i usualment tenen un sistema vestibular normal. La síndrome d’Usher tipus II es dóna almenys amb tanta freqüència com el tipus I, però, el tipus II podria ser bastant més comú que el tipus I, però sol ser mal diagnosticat causa de la major dificultat de descriure els símptomes. La pèrdua de la visió generalment es dóna en la segona dècada de vida.

La síndrome d’Usher tipus II pot ser causat per mutacions en qualsevol dels tres gens diferents implicats: USH2A, GPR98 i DFNB31. La proteïna codificada pel gen USH2A, la usherina, s’expressa a la membrana basal de la còclea i la retina, entre d’altres teixits. La usherina és fonamental per al correcte desenvolupament i manteniment d’aquestes estructures, el que podria explicar el seu paper en la pèrdua d’audició i de visió. El segon gen codifica un receptor transmembrana localitzat al sistema nerviós central, mentre que el tercer codifica la whirlina, una proteïna que sembla implicada en l’estabilitat i manteniment de les projeccions dels estereocilis.

Comparació Gravetat Retinosi PigmentàriaUsher IUsher II
Ceguesa nocturna02/09 ± 03/07 anys17/2 ± 08/07 anys
Constricció Camp Visual10.2 ± 6/6 anys20/2 ± 2/10 anys
Disminució Agudesa Visual16/9 ± 12/07 anys24/09 ± 14/9 anys

La síndrome d’Usher III

Per contra, les persones amb Usher tipus III pateixen una progressiva pèrdua de l’audició i aproximadament la meitat té una disfunció vestibular. La pèrdua de la visió també és progressiva. La freqüència de la síndrome d’Usher tipus III és el més alt en la població finlandesa, però s’ha observat rarament en altres grups ètnics, com en jueus d’ascendència asquenazí.

Les mutacions en un sol gen, el CLRN1, s’han relacionat amb la síndrome d’Usher tipus III. El gen codifica la Clarina-1, una proteïna que sembla ser important per al desenvolupament i la homeòstasi de l’oïda interna i la retina. A més, podria jugar un paper essencial en l’excitació durant la sinapsi en la percepció del so, visió i equilibri.


Diagnòstic

Com la síndrome d’Usher és incurable en l’actualitat, és útil per als nens diagnosticar molt abans que desenvolupin la ceguesa nocturna característica.Alguns estudis preliminars han suggerit que fins al 10% dels nens sords congènits poden patir aquesta malaltia. La síndrome d’Usher pot sospitar si el nen és sord profund des del naixement i lent, sobretot per caminar.La consanguinitat dels pares és un factor important a tenir en compte en l’historial. Un diagnòstic precoç és fonamental per cobrir les necessitats pedagògiques especials que pugui tenir un afectat de sordceguesa i oferir una orientació informativa sobre la situació en què es troba, a més del suport psicològic que necessiten tant el pacient com els seus familiars.

En el diagnòstic de la síndrome s’inclouen diferents proves que valoren les diferents característiques de la malaltia.Així, per a la sordesa s’utilitza un audímetre o altres proves d’audició que avaluen la sensibilitat auditiva del pacient a diferents freqüències. La electronistagmografia (ENG) s’utilitza per detectar els possibles problemes d’equilibri. Aquesta tècnica consisteix a col·locar elèctrodes al voltant dels ulls, a més d’un altre al front, que registren els (nistagmos) quan s’estimula l’oïda interna i els nervis circumdants en abocar aigua calenta (o tèbia) i freda al conducte auditiux extern en diferents moments. Fent servir l’aigua freda, els ulls s’han de moure ràpid cap al costat oposat al sentit en què s’ha instil·lat el líquid, retornant lentament. Amb l’aigua calenta passa al contrari, s’acosten ràpidament per després allunyar poc a poc. Cada sentit s’examina individualment. Els resultats anormals indiquen danys en l’oïda interna, al nervi auditiu o l’oculomotor, o en altres parts del cervell.

Un oftalmòleg s’encarrega d’avaluar la visió del pacient mitjançant diferents proves que inclouen l’avaluació de la visió lateral, l’habilitat de veure en foscor i la sensibilitat al color i al contrast. En cas de detectar algun problema, s’utilitza el electrorretinograma (ERG), que comprova, a través d’un elèctrode situat en cada ull, l’electricitat emesa pels nervis de la retina quan el subjecte mira la llum llampegant. La prova es realitza en condicions de llum ambiental i de foscor, i serveix per identificar un cas de retinitis pigmentària.

Per confirmar totalment si es tracta de la síndrome d’Usher, es pot recórrer a un estudi genètic que reveli les característiques mutacions cromosòmiques.Fins ara, s’han detectat més de 400 mutacions diferents en els gens implicats en la malaltia. Per dur a terme l’anàlisi de les mutacions, s’extreu ADN d’una mostra de sang del pacient. D’aquest ADN es seleccionen els exons en què s’han detectat mutacions que produeixen síndrome d’Usher i a través de la tècnica de PCR es copien aquests fragments fins a aconseguir una grandària adequada per a l’anàlisi de la seva seqüència en un laboratori. Aquestes seqüències es comparen amb les seqüències patró conegudes.

Diagnòstic diferencial

Altres tretze síndromes poden presentar símptomes similars a la síndrome d’Usher:

La Sindrome de Alport: es caracteritza pel dany dels glomèruls renals, apareixent hematúria i proteïnúria, detectables amb una anàlisi d’orina.

La síndrome de Alström: per descartar aquesta malaltia és necessari una anàlisi de la glucèmia, ja que la sordceguesa està acompanyada de Diabetis tipus 2, a més d’altres deficiències metabòliques i una miocardiopatia.

La síndrome de Bardet-Biedl: en el diagnòstic d’aquesta malaltia multisistèmica s’han de descriure alguns dels signes primaris entre els quals hi ha anomalies renals, polidactília, obesitat, dificultats d’aprenentatge i hipogonadisme en homes.

La síndrome de Cockayne: els afectats per aquesta condició desenvolupen durant les primeres etapes de la seva vida problemes en el creixement que comporten una baixa estatura i un pes excessivament baix, per acabar patint alteracions neurològiques.

La displàsia congènita espondiloepifisaria: es pot distingir per la baixa estatura des del moment del naixement, a més d’altres defectes esquelètics que es desenvolupen durant la infància.

La síndrome de Flynn-Aird: des d’edats primerenques es pot diagnosticar aquesta malaltia, en què el pacient pateix alteracions òssies (cifosi, cifoescoliosi), musculars (hipotròfia), neuronals (afàsia, pèrdua de reflexos, convulsions) i atròfia dèrmica o subcutània; les alteracions visuals són degudes majoritàriament a una miopia severa o cataractes bilaterals, i en menor mesura a retinitis pigmentosa.

La atàxia de Friedreich: afecta més a la mèdul·la espinal i arrels espinals, provocant alteracions motors, pèrdua dels reflexos tendinosos i de sensibilitat, mentre que la sordceguesa és ocasional.

La síndrome de Hurler (MPS-1): destaquen com símptomes principals en el moment del diagnòstic el retard mental, complicacions respiratòries i ortopèdiques.

La síndrome de Kearns-Sayre (CPEO): els nens afectats solen desenvolupar endocrinopaties com diabetes, hipoparatiroidisme, la malaltia d’Adisson i alteracions en el creixement, altres signes inclouen alteracions musculars, cardíaques i en el sistema nerviós central.

La malaltia de Norrie: la ceguesa produïda per aquesta malaltia és deguda al creixement d’una massa després de la pupil·la, sent la leucocòria el primer signe visible.

La osteopetrosis (malaltia d’Albers-Schonberg): els símptomes majoritaris d’aquesta malaltia són ossis i hematopoètics causa d’un augment de la densitat dels ossos, demostra amb radiografies.

La malaltia de Refsum (malaltia per emmagatzematge d’àcid fitànic): aquest desordre és a causa d’una deficiència a l’enzim que degrada l’àcid fitànic, de manera que es pot diagnosticar mitjançant una analítica de sang que detecti nivells alts d’aquest àcid gras.

La síndrome de Zellweger (síndrome cervell-hepato-renal): a part de la sordceguesa, en el diagnòstic clínic s’observen trets facials anormals, hepatomegàlia, nivells elevats d’alumini i ferro en sang i retard mental.


Tractament

Com s’ha dit anteriorment, avui en dia la síndrome d’Usher no té remei, encara que es poden utilitzar diferents teràpies per millorar la vida dels pacients tractant la manca d’audició i de visió per separat. Aquests tractaments tenen millors resultats en nens que en adults. D’aquesta manera, per tractar la sordesa, es col·loca un implant coclear en l’oïda interna mitjançant cirurgia, que transforma els sons en senyals elèctrics estimulant en nervi auditiu. Aquest tractament ha donat bons resultats en nens menors de 3 anys. En el cas de la retinosi pigmentària, el tractament amb vitamina A en alguns pacients ha aconseguit alentir la progressió de la malaltia.

Atès que la síndrome d’Usher és resultat de la pèrdua d’un gen, la teràpia gènica que afegeix el gen adequat pot alleujar, sempre que les proteïnes sintetitzades funcionin. Estudis recents en ratolins de laboratori han mostrat que una forma de la malaltia que s’associa amb la mutació en MYO7A, pot atenuar reemplaçant el gen mutant amb un lentivirus. No obstant això, alguns dels gens mutats associats amb la síndrome d’Usher codifiquen proteïnes molt grans, com les proteïnes dels gens USH2A i, que tenen aproximadament 6.000 aminoàcids, de manera que pot ser complicat obtenir bons resultats amb aquesta teràpia.

Existeixen altres vies alternatives que actualment es troben en desenvolupament i podrien ser un tractament eficaç aplicable a la síndrome d’Usher. La tecnologia de cèl·lules encapsulades es troba en fase de proves, podent estar disponible en aquesta dècada. Aquesta tècnica consisteix en un implant intraocular, una microcàpsula d’uns 10 mil·límetres, que conté cèl·lules humanes modificades genèticament per secretar l’anomenat factor neurotròfic ciliar (CNTF), una citoquina que estimula l’expressió gènica, diferenciació i regeneració de les neurones sensitives i motores, i que ha demostrat ser eficaç en el retard de la degeneració neuronal en diferents malalties. Aquest és alliberat directament a la part posterior de l’ull d’una manera controlada i contínua, eludint així la barrera hemato-retinal i superant un dels obstacles principals en el tractament de les malalties de la retina.

Finalment, la teràpia amb cèl·lules mare, que es troba en fase experimental en un gran nombre de camps, ha estat utilitzada en el tractament de la sordesa i la ceguesa. En un futur proper, l’ús d’una d’aquestes tècniques o una combinació de totes, podria ser la solució a aquesta síndrome.

Share this post

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *